引言

• 抗栓药物的使用增加，使用抗栓药物的颅内出血患者预后更差
• 成立写作委员会制定循证指南

目标人群

• 成人颅内出血患者，包括蛛网膜下腔出血、实质内出血、脑室内出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿或创伤性挫伤

维生素 K 拮抗剂（VKA）

药物信息

• 种类：华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、双香豆素、替卡法林和氟茚二酮
• 风险：使自发性实质内出血风险增加一倍多，与 12 - 14% 的实质内出血相关
• 结局：VKA 相关颅内出血的死亡率和功能结局较差

逆转剂

• 治疗原则：无论血肿大小、位置或抗凝指征如何，均应迅速逆转抗凝治疗
• 保守治疗：神经功能完好、影像学血肿较小且 INR 轻度升高的患者可考虑保守治疗
• 禁忌证：伴有脑静脉血栓形成和实质内出血的患者不应使用逆转剂
• 慎用情况：伴有危及生命的缺血、血栓形成或严重弥散性血管内凝血的患者应慎用逆转剂

常用逆转剂

• 维生素 K：可使 INR 正常化，但起效慢，需与其他逆转剂联用，推荐静脉注射大剂量（10mg）
• 新鲜冰冻血浆（FFP）：可补充凝血因子，但纠正 INR 时间长，并发症多，可在 PCC 不可用时考虑
• 凝血酶原复合物浓缩物（PCC）和活化 PCC（aPCC）：起效快、体积小、感染风险低，优于 FFP

推荐建议

• 存在或疑似颅内出血时，停用VKA
• 紧急逆转VKA，高怀疑脑静脉血栓致颅内出血者除外
• 评估有症状或危及生命的血栓形成、缺血、肝素诱导的血小板减少症或DIC患者逆转VKA的利弊
• 给予维生素K确保INR持久逆转，推荐10mg静脉注射，后续根据INR调整
• 给予3 - 或4 - 因子PCC而非FFP，推荐4 - 因子PCC，初始单用PCC，PCC剂量依体重、入院INR和PCC类型而定
• 给药后15 - 60分钟重复检测INR，之后24 - 48小时每6 - 8小时检测一次，后续治疗依INR调整
• 初始PCC给药后24 - 48小时内INR仍≥1.4，建议用FFP进一步纠正
• 不推荐使用rFVIIa逆转VKA
• PCC不可用或禁忌时，推荐替代治疗

PCC成分

• 3 - 因子产品：Bebulina、Preconativ、Proplex - T、Prothrombinex - HT、Profilnine SD等
• 4 - 因子产品：Beriplex（Kcentra）、Cofact、Kaskadil、Octaplex等

临床研究结果

• 部分回顾性研究显示PCC加维生素K可改善VKA相关颅内出血患者生存和功能结局
• 部分研究未显示FFP与PCC在功能结局上有差异
• 4 - 因子PCC理论上止血优势，但与3 - 因子PCC未直接比较
• 系统评价显示4 - 因子PCC更可靠纠正INR

联合治疗

• FFP联合3 - 因子PCC未明确改善结局，可能增加血栓形成等并发症风险，不经验性推荐
• PCC给药后INR未充分逆转，可考虑FFP

并发症与风险

• PCC使用有血栓形成风险，有急性动脉血栓、DIC等患者慎用
• aPCC含活化凝血因子，理论上更具血栓形成性
• rFVIIa可快速逆转INR，但改善止血、死亡率或功能结局证据有限，血栓形成率相对较高，不推荐用于VKA逆转

直接Xa因子抑制剂

药物简介

• 包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，用于非瓣膜性房颤中风预防等

出血风险

• 大型试验显示其颅内出血风险低于华法林

逆转方法

• 停用因子Xa抑制剂
• 获取末次用药时间和药物相互作用信息
• 药物逆转主要依据出血情况而非实验室检测
• 摄入药物2小时内，建议对有肠内通路的插管颅内出血患者或低误吸风险患者给予50g活性炭
• 药物暴露后3 - 5个终末半衰期内发生颅内出血或肝功能衰竭时，建议给予4 - 因子PCC（50U/kg）或活化PCC（50U/kg）
• 建议使用4 - 因子PCC或活化PCC而非rFVIIa

逆转剂研究

• 活性炭可降低阿哌沙班和利伐沙班暴露量
• 4 - 因子PCC、aPCC和rFVIIa在部分研究中可部分或完全逆转利伐沙班诱导的凝血异常
• 现有数据不足以支持止血剂对口服Xa因子抑制剂抗凝逆转的疗效

直接凝血酶抑制剂（DTIs）

药物简介

• 用于非瓣膜性房颤中风预防等，包括达比加群等

出血情况

• 达比加群颅内出血率低于华法林，相关颅内出血结局数据有限

逆转剂评价

• 凝血酶原复合物浓缩物（PCC）：临床前研究表明，高剂量PCC可减少达比加群暴露动物的出血；可纠正达比加群诱导的凝血异常实验室参数，但效果存在剂量依赖性和差异性，人体数据较少
• 活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）：多项研究表明可剂量依赖性地纠正多项凝血指标，多个病例报告显示其可止血；血栓形成风险高于PCC，推荐剂量为50单位/千克
• 新鲜冰冻血浆（FFP）：对达比加群暴露小鼠脑出血24小时死亡率无影响，仅在低剂量达比加群时可防止血肿扩大
• 重组因子VIIa（rFVIIa）：仅一项体外研究显示可改善止血和增加凝血酶生成，多数研究未支持其作为逆转剂
• 血液透析：因达比加群蛋白结合率低且肾排泄率高，可通过血液透析清除；流速200 - 400毫升/分钟、透析液流速700毫升/分钟至少4小时后，继以持续肾脏替代治疗效果较好，但需监测反跳效应
• 依达赛珠单抗：是达比加群特异性中和单克隆抗体片段，可快速逆转达比加群抗凝作用，安全性好；可能存在达比加群再分布导致的反跳抗凝和抗体形成问题，再给药应基于临床持续出血证据

逆转建议

• 存在或疑似脑出血时，停用直接凝血酶抑制剂
• 评估最后一次服药时间、剂量、肾功能及药物相互作用
• 以出血情况而非实验室检查指导药物逆转
• 摄入口服直接凝血酶抑制剂2小时内就诊的患者，可考虑给予活性炭
• 符合特定条件的达比加群相关脑出血患者，推荐使用依达赛珠单抗（5克静脉注射，分两次）
• 依达赛珠单抗不可用或非达比加群相关出血患者，可给予aPCC或4因子PCC
• 特定达比加群相关脑出血患者，依达赛珠单抗不可用时可考虑血液透析
• 已接受治疗仍有显著出血的患者，可考虑重新给药依达赛珠单抗和/或血液透析
• 不推荐在直接凝血酶抑制剂相关脑出血中使用rFVIIa或FFP

普通肝素（UFH）

逆转剂评价

• 鱼精蛋白：能与肝素结合形成稳定盐，多项动物和人体研究表明其可逆转肝素活性，减少出血；通常1毫克鱼精蛋白中和80 - 120单位UFH，推荐剂量为每100单位UFH用1毫克鱼精蛋白，根据前2 - 3小时肝素用量调整，后续根据aPTT给药；不良反应与剂量有关，有过敏风险的患者可预处理，但不建议延迟逆转
• 其他逆转剂：重组因子VIIa在动物研究和病例报告中显示有一定逆转效果，但与鱼精蛋白相比的优势未知

逆转建议

• 存在或疑似脑出血时，停用肝素输注
• 全剂量肝素输注时发生脑出血的患者，紧急逆转抗凝
• 不常规逆转预防性皮下注射肝素，aPTT显著延长时可考虑逆转
• 脑出血时静脉注射硫酸鱼精蛋白逆转肝素，根据前2 - 3小时肝素用量给药，最大单次剂量50毫克，aPTT仍升高可重复给药

低分子肝素（LMWH）

逆转剂评价

• 鱼精蛋白：对不同LMWH制剂的逆转能力差异大，能部分逆转抗Xa活性，可改善止血；依诺肝素：8小时内给药，1毫克/毫克；8 - 12小时给药，0.5毫克/毫克；3 - 5个半衰期后可能无需给药；达肝素、那屈肝素和亭扎肝素：1毫克/100抗Xa单位，最大单次剂量50毫克，持续出血或肾功能不全可重新给药
• 重组因子VIIa：部分研究显示有一定逆转效果，但应谨慎使用，仅用于对鱼精蛋白有禁忌或鱼精蛋白治疗无效的患者
• 其他逆转剂：FFP、PCC和aPCC对逆转LMWH无效，血液透析用于逆转LMWH的效果不确定

逆转建议

• 存在或疑似脑出血时，停用LMWH
• 治疗剂量LMWH相关脑出血患者，逆转LMWH
• 按特定方案缓慢静脉注射鱼精蛋白逆转LMWH，严重出血或肾功能不全可重新给药
• 鱼精蛋白禁忌时，可考虑重组因子VIIa
• 预防性剂量LMWH相关脑出血患者，不逆转LMWH
• 不建议用鱼精蛋白逆转达那帕罗，可用重组因子VIIa逆转
• 不建议用FFP、PCC或aPCC逆转LMWH

五糖/戊糖

逆转剂评价

• 凝血酶原复合物浓缩物：aPCC可剂量依赖性地使沙班诱导的凝血酶生成时间正常化，动物研究显示可减少出血时间和出血量；PCC在动物模型中可减少相关失血并使凝血参数正常化
• 重组因子VIIa：可逆转部分沙班相关凝血异常实验室指标，但不完全，对止血和临床疗效影响的研究较少

逆转建议

• 存在或怀疑颅内出血时，停用戊糖
• 接受全治疗剂量戊糖的颅内出血患者，建议逆转戊糖：建议使用aPCC（20 IU/kg）逆转戊糖；aPCC禁忌或不可用时，建议使用rFVIIa（90 mcg/kg）；不建议使用鱼精蛋白逆转戊糖
• 接受戊糖预防静脉血栓栓塞的颅内出血患者，除非有生物蓄积或清除受损证据，否则不建议逆转

溶栓药物

药物信息

• 纤溶酶原激活剂分类：非纤维蛋白选择性（尿激酶纤溶酶原激活剂、链激酶）；纤维蛋白选择性（重组组织纤溶酶原激活剂（rtPA）、瑞替普酶、替奈普酶）
• 作用机制：将纤溶酶原转化为纤溶酶，降解纤维蛋白原和纤维蛋白，导致溶栓
• 副作用：纤维蛋白原降解，血清纤维蛋白原水平降低，纤维蛋白降解产物升高；抗血小板作用，抑制血小板功能
• 适应症：急性缺血性卒中、大面积肺栓塞、ST段抬高型心肌梗死
• 并发症：症状性脑实质内出血伴占位效应，发生率2 - 7%

逆转剂

• 出现提示颅内出血的急性临床变化，立即停止溶栓药物输注，用非对比头部CT确认出血
• 溶栓暴露后24小时内，有症状性颅内出血的患者可使用逆转剂
• 冷沉淀：含有纤维蛋白原、因子VIII、纤连蛋白、因子XIII和血管性血友病因子；目标纤维蛋白原水平≥150mg/dL；与新鲜冰冻血浆相比，建议使用冷沉淀
• 抗纤溶剂：竞争性结合纤溶酶原，抑制纤维蛋白降解，但疗效数据少
• 血小板输注：美国心脏协会/美国卒中协会提倡，但获益数据不足，风险效益比不明确
• 血液透析：对瑞替普酶逆转无作用

逆转建议

• 存在或怀疑颅内出血时，停用溶栓药物
• 有症状性颅内出血且在过去24小时内接受过溶栓药物的患者，建议使用冷沉淀（初始剂量10单位）
• 冷沉淀禁忌或不能及时获得时，建议使用抗纤溶剂（氨甲环酸10 - 15 mg/kg静脉滴注20分钟或ε - 氨基己酸4 - 5 g静脉滴注）
• 给予逆转剂后检查纤维蛋白原水平，低于150mg/dL，建议追加冷沉淀
• 血小板输注的作用尚不清楚，目前无法给出建议

抗血小板药物

药物信息

• 分类：环氧化酶抑制剂、二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、糖蛋白IIB/IIIA（GP IIB/IIIA）拮抗剂、血栓素受体拮抗剂、蛋白酶激活受体 - 1拮抗剂（PAR - 1）
• 对颅内出血的影响：是否影响颅内出血扩展或神经功能结局存在争议
• 可逆与不可逆抑制剂：可逆抑制剂经过3 - 5个半衰期后恢复血小板功能；不可逆抑制剂需新血小板合成进入血流才恢复功能

逆转剂

• 血小板输注：一项随机试验显示对阿司匹林相关血小板功能障碍的神经外科患者可能有效；多项回顾性研究未显示对死亡率、功能结局或颅内出血增长有影响；存在严重风险，如输血相关急性肺损伤、血栓形成等
• DDAVP：增加内皮释放因子VIII：血管性血友病因子多聚体，促进血小板黏附；改善血小板功能，减少出血；副作用包括面部潮红、外周水肿等
• 重组因子VIIa：可用于改善Glanzmann血小板无力症患者止血，但数据不足，暂不推荐
• 纤维蛋白原补充：在GP IIb/IIIa相关颅内出血中可考虑使用冷沉淀，但文献支持少

逆转建议

• 存在或怀疑颅内出血时，停用抗血小板药物
• 不进行神经外科手术的抗血小板相关颅内出血患者，不建议血小板输注
• 进行神经外科手术的阿司匹林或ADP抑制剂相关颅内出血患者，建议血小板输注：可能的话，输注前进行血小板功能测试；血小板功能测试不可用时，经验性血小板输注可能合理；实验室检查血小板功能正常或有抗血小板抵抗的患者，不建议血小板输注
• NSAID或GP IIb/IIIa抑制剂相关颅内出血，即使进行神经外科干预，也不建议血小板输注
• 候选血小板输注患者，建议初始剂量为一个单采血小板单位，重复输注前建议进行血小板测试
• 阿司匹林/COX - 1抑制剂或ADP受体抑制剂相关颅内出血，建议考虑单次使用去氨加压素（DDAVP），适合的患者可与血小板输注联用

抗血栓药物逆转总结

局限性

• 适用于常见抗血栓相关颅内出血情况，复杂情况需多学科团队制定治疗计划
• 未具体涉及儿科人群抗血栓逆转

未来方向

• 随着新抗血栓药和逆转剂发展，指南将相应修订更新
• 未来指南将探讨颅内出血后恢复抗血栓治疗问题